yaroslavvolniy

5 лет назад

Что такое ноотропы, или smart drugs? Часть 1.

В международном, широком смысле – это любые вещества, которые способствуют улучшению когнитивных функций и, как следствие, увеличению эффективности и/или длительности интеллектуальной работы. В некоторых определениях оговаривается, что эти препараты должны быть эффективны как у больных, так и у здоровых. В данном случае здоровые – это не имеющие выраженных психиатрических и неврологических нарушений.

Словарь сокращений:
ПАВ - психоактивное вещество
ДМ – доказательная медицина
иАХЭ – ингибитор ацетилхолинэстеразы
КОМТ – Катехол-О-метилтрансфераза
РКИ - рандомизированные клинические исследования
ОЗД - обратный захват дофамина
а.е. - амфетаминовый эквивалент
PAM – положительный аллостерический модулятор
NE(NA) - норадреналин
E - адреналин
DA - дофамин
5-HT - серотонин
nACh-R – никотиновые ацетилхолиновые рецепторы

Ноотропы и доказательная медицина:
Так сложилось, что ноотропы в плохих отношениях с ДМ. Вообще оценить улучшение компонентов мышления достаточно сложно. Однако, если ДМ в большинстве своем не одобряет ноотропы, это еще не значит, что ноотропы бесполезны, так как:

Исследования ноотропов все-таки существуют, в том числе выполненные по всем правилам доказательной медицины (например, отличную базу имеет модафинил, множество работ существует по разным рацетамам). Не всегда эти исследования заявляют прямо "это вещество сделает вас умнее", но по полученным данным о влиянии на определенные системы ЦНС, на определенные заболевания у людей и реакцию на вещество у животных реально прикинуть степень эффективности ноотропа.
Существует 3 уровня доказательности действия того или иного вещества:

I. Компетентные РКИ (основа ДМ) – наиболее ценная информация о действии препарата, которая позволяет одобрить и рекомендовать его на государственном и международном уровне.

II. Полученные от специалистов данные о применении препарата – это реальный клинический опыт психиатров и неврологов. Препараты на этом уровне, как и на прошлом, оцениваются объективно (с использованием тестов, определенных методик, с динамической оценкой клиники), но не имеют той же юридической силы и больше подвержены искажениям.

III. Субъективное мнение, полученное от непрофессионалов. Всевозможные отзывы, самостоятельно проведенные эксперименты и результаты теоретических изысканий любителей и обывателей. Информация часто противоречива, искажена эффектом плацебо и ноцебо, может быть заведомо ложной (например, при рекламной кампании производителя).

На каждом уровне надежность информации падает на несколько порядков. Однако, если опыт многих десятков психиатров или сотни их клинических случаев говорят о положительных эффектах, с высокой вероятностью можно говорить о реальном действии препарата. Также много тысяч развернутых и имеющих общую идею отзывов от реальных людей (а особенно при сочетании мнений II и III уровней) позволяют дать достаточно точную предварительную оценку веществу. Конечно, учитывая процент ошибки, который бывает весьма значимым.

Цель медицины – лечить патологию. Ноотропы же чаще применяются здоровыми, что редко является предметом проведения исследований. В целом, совсем не обязательно, что препарат с недоказанной эффективностью равнозначен плацебо, а одобренный ДМ будет гарантированно полезен в определенном конкретном случае. К тому же нельзя забывать о политических и экономических интересах комплекса фармакологической промышленности и регулирующих его органов.

Классификация ноотропов:
Постараюсь разобрать максимальное количество веществ, которые используются и могут применяться в качестве ноотропов при патологии и без.

Примерная клиническая классификация веществ, прямо или косвенно влияющих на когнитивные возможности людей:

Регуляторы утомления. Включает в себя психостимуляторы и иные препараты, действующие на систему вознаграждения или центры сна-бодрствования ЦНС

классические психостимуляторы
евгероики
антиснотворные средства

Церебральные вазотропные препараты
Препараты, влияющие на глутаматные рецепторы (истинные ноотропы)

рацетамы
ампакины и прочие PAMs AMPA

Противодементные препараты

ингибиторы АХЭ
антагонисты NMDA

Нейротрофические стимуляторы

нейропептиды

_6. Нейропротекторы и нейрометаболики

Растительные препараты
8. Предшественники нейромедиаторов и их аналоги
*курсивом отмечены пункты плана, которые не раскрыты в статье

1. Регуляторы утомления
Психостимуляторы (классические стимуляторы)

Забавно в начале обсуждения ноотропов говорить о стимуляторах :) , т.к. к ноотропам эта группа относится условно. Тем не менее психостимуляторы нередко используются в этом качестве и требуют рассмотрения, оценки.

Включают фенилэтиламиновые стимуляторы (амфетамин, метамфетамин), производные пиперидина (метилфенидат, этилфенидат, пипрадол), сиднокарб, кокаин. И куча дизайнерских и менее популярных веществ.

Механизм у большинства - непрямой дофамино- и норадреналиномиметический, основан на бешеном росте дофамина и норадреналина в синаптической щели, неизбирательном изменении активности множества структур ЦНС, вовлеченных в процессы регуляции бодрости, мотивации и вознаграждения, что сопровождается выраженными субъективными ощущениями.

Что делают эти препараты:

⊕ Повышают мотивацию к действию / ⊖ Не обязательно к тому, что необходимо;

⊕ Повышают внимание, скорость мышления и скорость принятия решений / ⊖ Решения не всегда принимаются рационально;

⊕ Влияют на память многогранно:

становится лучше рабочая память – легче держать в уме всю актуальную информацию о выполняемом/происходящем событии;
улучшается перспективная память – т.е. в краткосрочной перспективе лучше запоминаются намерения и запланированные действия;
улучшение эпизодической и семантической памяти - облегчение воспроизведения произошедших ранее (по крайней мере, с начала действия стимулятора) событий и когда-либо полученных фактов;
состояние психостимуляции (психического возбуждения) способствует облегчению перехода кратковременной памяти в долговременную через дофамин-зависимое влияние на долговременную потенциацию в гиппокампе. В норме благодаря схожим механизмам лучше запоминаются вызывающие любые эмоции события;

[поскольку в процессы формирования памяти включено множество других структур и медиаторов, эти изменения неоднородны для каждого вида памяти и нестабильны]

/ ⊖ Память улучшается только на время действия вещества. Затем появляются ошибки памяти, искажения при воспроизведении информации (вся информация укладывается не так хорошо, как представляется в голове). Использование стимуляторов для улучшения памяти - нонсенс, но при определенных ситуациях данное свойство будет полезно;

⊕ Бодрость и увеличение общей и умственной выносливости / ⊖ Период пост-стимуляторного снижения работоспособности (при правильном применении минимален);

Вышеперечисленная информация должна закончиться выводом, что есть серьезные проблемы использования стимуляторов как "ноотропов" из-за прямого вреда здоровью и психике, аддиктивного потенциала. Это не шутки - при злоупотреблении вероятность стать говнокодером тупым торчком более чем серьезная.

Допускается кратковременное применение субрекреационных дозировок (до 30 мг в амфетаминовом эквиваленте). Наиболее безопасно применять мини-дозинг стимуляторов в дозировке до 5-10 мг в а.э. В таких дозировках стимулятор все равно будет работать, пусть субъективно это не для всех заметно, длительность курса не больше пары недель.

Евгероики. Группа модафинила.
(дословный перевод с греческого "хорошая бодрость").

Евгероики применяются в первую очередь при нарколепсии и любых формах патологической сонливости. Их весьма эффективно используют в качестве ноотропов.

Подгруппа евгероиков является разновидностью ослабленных психостимуляторов – это модафинил и сходные с ним препараты – армодафинил, адрафинил, гидрафинил.

В отличие от классических психостимуляторов, имеют гораздо меньший потенциал злоупотребления, более слабое и избирательное действие и намного меньше противопоказаний: могут применяться даже при расстройствах шизофренического спектра в анамнезе без риска усиления продуктивной симптоматики.

В РФ легален гидрафинил, который производители ассоциируют с модафинилом. Гидрафинил (Флуоренол) – препарат, который разрабатывался с целью создать более сильный аналог модафинила с меньшей аддиктивностью, но препарат получился неоднозначный.

Субъективно: получал слабую стимуляцию и иногда суетливость в дозировках 200+ мг. Эффекты слабее модафинила до такой степени, что все ощущения легко списываются на плацебо. Есть те, кто оценит, я же рекомендовать не могу.

[Бросается в глаза сильное различие в химической структуре гидрафинила от модафинила: она более простая и плоская. Тот факт, что неизвестны данные о токсичности и канцерогенности, вызывает подозрения в сходстве не только структуры, но и свойств флуоренола с некоторыми канцерогенами из группы полициклических ароматических углеводородов. Пока эти подозрения не доказаны и не опровергнуты.]

Модафинил же – один из наиболее безопасных стимуляторов (безопаснее энергетиков с кофеином, например). Состоит из смеси R- и S- изомеров.

Механизм действия до конца не ясен, основа действия включает три опорных пункта:

является слабым ингибитором обратного захвата дофамина;
модулирует синтез орексиновых пептидов;
вызывает высвобождение гистамина в области серого бугра;

Дополнительно: является ингибитором КОМТ, слабым агонистом D2-р и предположительно влияет на центральную адренергическую систему.

Эти процессы влияют на когнитивные способности с разных сторон и являются основой действия евгероиков, в том числе влияя на настроение, так как орексиновые пептиды и гистамин через свои рецепторы модулируют уровень NE, E, DA.

_Лирическое отступление. Как изучение системы орексина избавит мир от зависимостей. _

_Классические психостимуляторы такие как амфетамин, кокаин тоже влияют на орексинергическую систему, запуская более интенсивные процессы, связанные с формированием зависимости и регуляцией гипоталамо-гипофизарной эндокринной оси. У пациентов с нарколепсией, т.е. болезнью, при которой повреждается орексинергическая система, гораздо медленнее развивается или отсутствует :o зависимость от амфетамина и схожих стимуляторов. Интересно то, что эффекты классических стимуляторов развиваются независимо от состояния системы орексина, но влечение к ним пропадает при блокировании этой системы, это может стать ключом к терапии многих зависимостей.

Еще, скорее всего, мощные психостимуляторы могут через орексиновую систему повышать уровни АКТГ и, как следствие, кортизола, что влечет свои последствия. С этой же системой наверняка связаны положительные эффекты антагонистов кортиколиберина – это новейшие экспериментальные препараты для лечения алкоголизма и, думаю, они же будут эффективны при стимуляторной зависимости, а там недалеко разработать препарат под никотиновую и прочие . Тема требует дополнительного изучения....

Влияние на когнитивные функции у модафинила ощутимое и мягкое, повышает как длительность, так и эффективность умственной работы, влияет на мотивацию, сосредоточенность, бодрость. Возможно малое улучшение настроения (ингибирование ОЗД по механизму и локализации отличается от классических ПАВ). Может использоваться достаточно длительно: солидный период полувыведения позволяет однократный прием утром без нарушений сна ночью и модафинил прощает такой режим много дней и даже недель. Толерантность в средне-малых дозировках почти не растет, синдром отмены отсутствует или минимален по амплитуде.

Некоторые принимают модафинил на постоянной основе, т.е. годами ежедневно в дозировках 100-200 мг/сут. Учитывая, что львиная доля эффектов мода имеет психостимулирующую природу, это плохое решение. Все-таки принудительное включение мотивации – палка о двух концах. :/

Наиболее эффективным евгероиком считается Армодафинил (R-энантиомер модафинила). Имеет высокий период полувыведения (15 против 5 часов у S-энантиомера), сильнее влияет на ингибирование обратного захвата дофамина и обладает более широким спектром фарм. активности.

Изучение евгероиков продолжается и новые Fluorafinil и Bisfluoromodafinil станут еще более сильной заменой Модафинила. Впрочем, для своих целей Модафинил хорош и в настоящем виде.

Внимание! Покупать модафинил и его аналоги необходимо в таблетках в виде фарм препарата, поскольку не редки случаи продажи кофеина и других беспонтовых веществ под видом модафинила, их продают в виде БАД в капсулах. В основном, это предупреждение актуально для стран, где модафинил легален.

Также во многом из-за действия на гистамин модафинил иногда вызывает такие побочные эффекты, как усиление аллергических реакций, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, головную боль (из-за расширения сосудов головного мозга) и нарушения сна.

Антиснотворные средства.

В целом, эта группа очень похожа по показаниям на предыдущую, но действует более специфично и многие вещества в ней экспериментальные. По-другому можно назвать ее "избирательно бодрящие препараты".

Эти препараты прямо влияют на системы сна и бодрствования, менее интенсивно (в сравнении) затрагивая баланс нейромедиаторов и потому мало интересны в качестве рекреационных веществ. Но полезны в качестве мягких ноотропных средств, поскольку позволяют сохранить работоспособность при утомлении и сонливости, а также в иных ситуациях, когда необходимо не спать, а использование мощных стимуляторов недопустимо.

Действовать на бодрость можно через орексиновые и гистаминовые рецепторы. К сожалению, препараты, активирующие орексиновые рецепторы, еще только разрабатываются и про них мало что известно. Остается гистамин, который популярен как участник воспалительных, аллергических реакций, но его роль в организме, в т.ч. в ЦНС, намного шире и запутаннее.

[К слову, через эти механизмы работают многие снотворные средства, такие как новый Суворексант – непептидный антагонист орексиновых рецепторов, по эффектам схожий с золпидемом, или всевозможные антагонисты H1-рецепторов вроде Донормила или Димедрола. Помним, что из последних снотворные херовые и не могут применяться курсом.]

Какова же ситуация с повышением гистамина? Идеальный вариант здесь – антагонисты/обратные агонисты H3 рецепторов. Существует ингибирующий H3 рецептор, блокируя который можно добиться повышения высвобождения гистамина и, как следствие, ряд других полезных вещей:

• повышение активности NMDA-рецепторов без риска нейротоксичности (есть даже данные об замедлении нейродегенеративных заболеваний) – ноотропный подтекст, по-моему, весьма вероятен. Причина в том, что гистаминовые рецепторы могут объединятся с глутаматными и дофаминовыми, образуя гетерорецепторы и таким образом влияя на их активность.

• повышение релиза NE (NMDAR-зависимого) – способствует бодрому состоянию

• локальное увеличение высвобождения дофамина, а конкретнее в префронтальной коре больших полушарий мозга. Дофамин в префронтальной коре отвечает за мотивацию, сознательный контроль эмоций, принятие решений и частично за кратковременную память, внимание. При этом нет повышения дофамина в областях, ответственных за эйфорические эффекты, зависимость.

Есть предположения по положительной взаимосвязи гистамина с другими нейромедиаторами (Ach, 5-HT…), в т.ч. глубокие и малоизученные. Конкретное вещество, которым будут влиять на H3-рецептор, также наложит свой отпечаток на профиль активности, которая и без того широка.

[Пояснение: если блокировать H1 рецептор, мы получим уменьшение гистаминовых влияний и сонливость, а H3 является регуляторным, призванным контролировать количество нейромедиатора через отрицательную обратную связь, а значит, в результате действия его антагонистов влияние гистамина поднимается]

Преимущество влияния на H3-рецептор – он в основном представлен в ЦНС и гораздо меньше на периферии (в отличие от других гистаминовых рецепторов), что делает действие препаратов более избирательным и уменьшает риск побочек.

Вывод: блокаторы H3-рецепторов теоретически могут превратить сонливость в бодрость, повысить бдительность и придать энергичности. Но на рынке РФ почти нет H3-антагонистов: только бетагистин, который используют против головокружения, тут он помогает, но его эффективность как антиснотворного ноотропа под сомнением: препарат слабый и действует только 2-4 часа. Зато отличная доступность.

Остается только искать или ждать поступления таких препаратов, как Ципроксифан, Клобенпропит. Еще обратные агонисты H3: Pitolisant и несколько других. Это стоящие вещества, т.к. у данных высокопотентных антагонистов H3 эффект будет не просто бодрящим, но и по настоящему стимулирующим за счет более сильного влияния на норадреналин, дофамин. Возможно, в этом направлении будут получены высокоэффективные и малотоксичные психостимуляторы нового поколения.

Также некоторые растения рода Holarrhena(Голаррена) содержат высокоселективный H3-антагонист Conessine. Отзывы о нем немногочисленные, но положительные.

Другой возможный вариант повышения гистамина – ингибирование гистамин-метилтрансферазы(замедление метаболизма гистамина). Необходимо, чтобы у препарата не было одновременного анти-влияния на H1 гистаминовые рецепторы, иначе будет преобладать снотворный эффект. Выбор тут небольшой: алкалоиды Гармалы, которые также являются ИМАО, препарат Такрин - ингибирует и ацетилхолинэстеразу, и гистамин-метилтрансферазу или малодоступные вещества с интересными номерами типа SKF-9-1488. В целом, эти препараты менее эффективны, чем H3-блокаторы и потому менее перспективны и рекомендовать на данный момент я бы их не стал.

Продолжение следует.....