Что такое Ноотропы, или smart drugs? Часть 2.

"Злоупотребление при пользовании - не довод против самого пользования"(c)

Продолжение статьи: "Что такое ноотропы, или smart drugs? Часть 1."

2. Церебральные вазотропные препараты
Им часто приписывают ноотропные свойства. Это циннаризин, нимодипин (БКК селективные к сосудам ГМ), ницерголин (производное эрголина), винпоцетин и некоторые другие.

Расширяя артериолы мозга, улучшают его кровоснабжение при наличии спазма. Применение без показаний, как правило, не оправдано и проявление побочных эффектов более вероятно, чем "ноотропных". Препараты далеко не самые безобидные: могут вызвать сильную головную боль, винпоцетин умеренно подавляет иммунную систему (в основном, лимфоциты), а циннаризин так вообще имеет антипсихотические свойства, т.е. это скорее "анти-ноотроп".

При этом пирацетам+винпоцетин – достаточно популярная комбинация, которая действительно работает неплохо, главное помнить о поддержке иммунитета.

Нимодипин имеет интересное свойство повышать уровни дофамина при алкогольной абстиненции, т.е. облегчать симптомы похмелья. Правда, доказано это только для мышей.

Это одна из самых не подходящих для когнитивного буста группа препаратов.

3. Препараты, влияющие на глутаматные рецепторы (истинные ноотропы)

Рацетамы

Одни из первых препаратов, которые были разработаны для улучшения памяти. Самый известный представитель этой группы – пирацетам.

Два основных эффекта рацетамов:

Улучшение долговременной памяти. Сами рацетамы не активируют никакие рецепторы, но являются положительными аллостерическим модуляторами AMPA-рецепторов, которые контролируют работу важных для памяти NMDAR. Положительная модуляция заключается в удлинении времени активации AMPA рецепторов при получении естественных стимулов, что облегчает активацию NMDA-рецепторов и связанных с ней механизмов долговременной потенциации. В результате заставить мозг надолго что-то запомнить становится проще.
Улучшение ацетилхолиновой передачи в ЦНС, считаю этот эффект второстепенным.
Еще есть предполагаемые и дополнительные свойства, которые можно особо не учитывать: улучшает нейрометаболизм – за счет увеличения интенсивности обменных процессов и стабилизации кровоснабжения головного мозга, противовоспалительная активность за счет подавления выделения IL-1β, связь с разными другими нейромедиаторами, IDDQD и прочее.

В основном, используется при легких-средних нарушениях когнитивных функций, после травм, при психоорганическом синдроме, после злоупотребления алкоголем или ПАВ. Применение у людей с нарушениями, как правило, дает гораздо более выраженный эффект по сравнению с таковым у здоровых.

[В настоящее время все меньше применяется в медицине, заменяясь более новыми ЛС. Потерял популярность в реанимационных отделениях и среди многих психиатров, т.к. сейчас рулит ДМ с оглядкой на мнение FDA, а также для многих состояний появились более эффективные варианты терапии.]

Вещество имеет отличный профиль безопасности и мало побочных эффектов: абсолютно безопасен для печени, мало увеличивает нагрузку на почки, одно из самых частых ПЭ - нарушения сна, поэтому суточную дозировку делят так, чтобы большая часть принималась в первую половину дня. Также рацетамы могут раздражать слизистую желудочно-кишечного тракта и при необходимости параллельно принимается омепразол или другой ИПП, чаще достаточно просто делать прием после еды.

Обычно принимают курсом 4-8 недель по 1-2 г/сут, дозировка спокойно увеличивается в несколько раз.
Новые рацетамы с отличной от прародителя формулой считаются более эффективными по отношению к AMPA-рецепторам и часто имеют совершенно иные свойства: например, анирацетам, в отличие от пирацетама, метаболизируется в печени, а колурацетам действует через холинергическую систему, в отличие от большинства "глутаматных" рацетамов.

Также им приписывается дополнительная фармакодинамика:

анирацетаму присваивают противотревожные свойства - точнее не ему, а его основному потенциально активному метаболиту Анизол-ГАМК.
фонтурацетам называют психостимулятором, объясняя это наличием у него схожего с фенилэтиламиновыми стимуляторами участка боковой цепи. Шутка, обычно поклонники фенотропила его "пручесть" ничем не объясняют, а приводят как аргумент лишь личный опыт. Фенотропил, кстати, уже снят с производства на "доработку", но ярые фанаты имеют килограммовые запасы и могут покупать вещество в тематических интернет-магазинах. :(
оксирацетам повышает активность холин-ацетилтрансферазы, что вроде как повышает полезность ноотропа в процессах мышления, связанных с ACh.
прамирацетам повышает обмен холина в гиппокампе, чем якобы улучшает память не только через глутаматергическую, но и через ацетилхолиновую систему.
фазорацетам кроме влияния на обмен холина, еще как-то связан с ГАМК-Б рецепторами, что должно добавлять противотревожный компонент в действие.

Внимание! К дополнительным свойствам рацетамов стоит отнестись скептически и рассчитывать только на основные эффекты. Новейшие рацетамы лучше пирацетама, но часто имеют плохое соотношение цена/качество.

Ампакины и высокопотентные положительные AMPAr-модуляторы

[Разделение рацематов и ампакинов не очень удачное, поскольку "рацетамы" – классификация по химическому строению и среди рацетамов есть ампакины, а собственно "ампакины" объединены между собой по механизму действия]

Это новейшие группы ноотропов (Ampalex, CX-546, CX-1739, CX-1763, LY-404187, LY-451646, Mibampator, IDRA-21 и т.д.), которые являются продолжением линейки рацетамов с иным химическим строением, которым обещана еще большая эффективность в улучшении долговременной памяти.

Некоторые из них существенно повышают уровни нейротрофических факторов, из-за чего рассматриваются в вспомогательной терапии депрессивных и других психических расстройств.

На данный момент эти вещества мало исследованы, отчего безопасность и эффективность у многих под вопросом. При определенных условиях могут проявлять нейротоксичность и просудорожную активность, то есть гораздо опаснее обычных рацетамов. Эти побочки доказывают значимое влияние PAMs AMPA на NMDA-рецепторы, что в теории вкупе с опытом применения подтверждает их эффективность.

Несмотря на вышеобозначенные потенциальные риски, часто употребляются поклонниками ноотропов на свой страх и риск даже без наличия показаний. Впрочем, чтобы обезопасить работу с данными веществами обычно достаточно следить за дозировкой и не комбинировать ни с какими другими ПАВ.

Рацетамы, ампакины и другие (+)AMPAr-модуляторы составляют костяк "истинных ноотропов" и биомолекулярные эффекты этой группы одни из наиболее обоснованных. В СНГ новые ампакины популярны лишь у малого количества энтузиастов и только пирацетам до сих пор является одним из самых доступных и известных ноотропов среди населения, пусть и проигрывая многим конкурентам.

4. Противодементные препараты

Наиболее частое применение – замедление деменции у пожилых людей. Данные средства имеют противопоказания и имеют очень ограниченные варианты для использования и потому не рекомендованы здоровым.

Две основные группы: ингибиторы ацетилхолинэстеразы и NMDA-антагонисты.

Объединяющим для двух групп является то, что официально их принимают при выраженных когнитивных нарушениях, в т.ч. нейродегенеративных заболеваниях, а офф-лейбл считаются ноотропами, применяются в схемах восстановительной терапии для злоупотреблявших ПАВ, чаще стимуляторами.

Из ингибиторов АХЭ рассмотрению подлежит, в основном, Галантамин, в меньшей степени Донепезил и Физостигмин. Рассмотренный в разделе антиснотворных Такрин (когнекс), хоть и применим, все же устарел из-за таких недостатков, как гепатотоксичность, малое время действия, частые диспепсические и прочие побочки.

Эти препараты повышают количества ацетилхолина в организме и в том числе в головном мозге, предотвращая повреждение его участков. Важность Ацх очевидна для ЦНС в процессах мышления, обучения, памяти, а также в сборе и переработке поступающей информации и внимании, речи. Так же бесспорно повышение (точнее: восстановление до околонормального) уровня этого медиатора повышает когнитивные функции при некоторых патологических состояниях, вроде болезни Альцгеймера. Однако, неочевидна польза повышения ацетилхолина здоровым людям: как минимум, ацетилхолин во многом антагонистичен дофамину и применение иАХЭ может вызвать функциональный дисбаланс этих нейромедиаторов.

Галантамин применяется здоровыми людьми, как препарат для осознанных/ярких сновидений :fly: и реже как ноотроп.
Улучшается запоминание снов, но качество сна при этом падает. Обычная дозировка составляет 4-8 мг. Не рекомендуется принимать более 8-12 мг, поскольку галантамин, как и прочие иАХЭ, часто вызывает холинергические побочки: тошнота, боли в животе, диарея, потливость, затруднения дыхания, ухудшение самочувствия и так далее.

[Он отличается от других антидементных препаратов из группы ингибиторов АХЭ тем, что является положительным аллостерическим модулятором α7 никотиновых рецепторов, которые связаны с рабочей памятью, а также агонистом α4β2 рецепторов, играющих роль в механизмах внимания, а в целом через nACh-R галантамин может влиять на уровень катехоламинов в ЦНС.]

Субъективно: препарат повышает концентрацию, дает некое чувство напряжения в голове, при этом влияние на память не ощутимо, затрудняет засыпание и нарушает структуру сна, побочки на ЖКТ одни из наиболее неприятных. Несколько снижает потребность в курении.

Вывод: курс галантамина следует применять только по медицинским показаниям. Здоровым допускается эпизодическое применение, но при этом не стоит ожидать высокой ноотропной активности.

Группа NMDA-антагонистов пока представлена только мемантином.

Механизмы регуляции глутаматергической системы являются одними из самых сложных в ЦНС и еще более запутаны и неоднородны связи глутамата с другими нейромедиаторами. Суть в том, что глутамат и дофамин крепко связаны друг с другом в различных участках ЦНС и при определенных патологиях с помощью NMDA-антагонизма можно стабилизировать дофаминергическую систему, а также влиять на другие медиаторные системы, получая следующие эффекты:

Нейропротективное действие – оно не ограничено предотвращением эксайтотоксичности, а также включает улучшение нейрометаболизма и предупреждает отсроченные, вторичные последствия повреждений нейронов.
Нейротрофическая активность и улучшение памяти, преимущественно эпизодической. Однако, есть данные, что Мемантин, как и отдаленно схожие с ним Кетамин, Фенциклидин может нарушать долговременную память и другие когнитивные функции при длительном применении людьми без нейродегенерации (к слову о том, почему необходимо соблюдать дозировки и продолжительность курса).
Блокада α7 никотиновых рецепторов на первых этапах ухудшит память, а затем, считается, она вызовет апрегуляцию рецепторов (у данного типа рецепторов up-down регуляция происходит быстрее, чем у многих других), увеличивая их чувствительность к лигандам. В целом, антагонизм к никотиновым рецепторам выражен слабо, и я считаю этот пункт малозначимым для общего эффекта.

Внимание! Если вы помните, что действие другого антидементного препарата – галантамина – связано с активацией никотиновых (и в общем ацетилхолиновых) рецепторов, вы поймете, что это может привести к их down-регуляции при долговременном применении здоровыми людьми.

Повышение мотивации и "антидепрессивное" действие: за счет нормализации высвобождения DA, т.к. NMDA и DA рецепторы тесно связаны в стриатуме и префронтальной коре. Под вопросом роль дофаминомиметического действия через агонизм к D2.
В результате ускоряется восстановление дофаминовых рецепторов и снижается хроническая толерантность к психоактивному веществу.
Уменьшается и сама потребность (прежде всего, количественно) в ПАВ в период абстиненции по причине уменьшения гиперактивности глутаматергических проекций в полосатом теле. Возможно, орексиновая система играет здесь роль из-за связи с NMDAR.

Мемантин – один из самых эффективных и безопасных, имеющий немного побочных эффектов противодементный препарат. Позволяет полностью или частично восстановить когнитивные способности после злоупотребления запрещенными веществами. :)

Применяется по 20 мг/сут курсом от 2 до 8 недель, оптимально 1 месяц. Рекомендуется повышать дозировку постепенно. Лесенкой или, например, первую неделю 10 мг/сут, а остальные 20 мг/сут, поскольку на начальных этапах умственные способности могут еще сильнее ухудшиться, требуется время для адаптации к блокаде NMDA и никотиновых рецепторов.

[Примечание для торчков: Мемантин по молекулярным механизмам антагонизма к NMDAR отличается от прочих диссоциативов и потому не представляет интереса как их заменитель. Рекреационное использование больших доз (80-120+ мг) упоминается на тематических сайтах, но за счет меньшего сродства к рецепторам и иного места связывания, эффект будет более топорным, тусклым и неприлично долгим за счет особенностей фармакокинетики. А ведь и сам кетамин, MXE и прочее – вещества на любителя.]

Конец 2-ой статьи. Продолжение следует.