Подавление экспрессии генов может стать новым прорывным классом лекарственных препаратов
С тех пор, как в 1997 году проект «Геном человека» транскрибировал нашу генетическую энцеклопедию, ученые мечтали о лечении унаследованных заболеваний у самого их источника.
В отличие от CRISPR, где белок защелкивается на геноме и вырезает определенную часть, подавление генов оставляет геном неповрежденным. Скорее, он нацеливается на другую молекулу-РНК - «мессенджер», которая направляет инструкции ДНК на белковый завод клетки.
Идея чрезвычайно элегантна в своей простоте: уничтожить белки мутанта РНК до того, как они когда-либо будут воспроизведены.
Если бы это было реализовано, этот новый класс препаратов мог бы радикально трансформировать современную медицину. Более 85 процентов белков в организме не могут являться целью для обычных химических препаратов. Подавление генов делает огромную часть генома доступной для медицинского вмешательства. Такие препараты могут стать новым прорывным классом лекарств будущей медицины.
Но за первой волной исследовательских надежд последовало два десятилетия неудачных попыток и разочарований.
Фармацевтические компании вышли из игры. Инвестиционное финансирование иссякло. Интерес переместился в сторону CRISPR и других инструментов для редактирования генома. Некоторое время казалось, что подавление генов медленно уходит в анналы забытой научной истории. Но это было только до сих пор.
В прошлом месяце Ionis Pharmaceutical объявила о положительных результатах своего новаторского исследования в области подавления генов при лечении болезни Гентингтона. Препарат, антисмысловой олигонуклеотид (ASO), успешно понизил уровни токсического белка в мозге 46 пациентов на ранний стадии.
И это огромные результаты. Во-первых, это доказательство концепции того, что подавление генов может работать, как терапевтическая стратегия. С другой стороны, это показывает, что препарат может проникать сквозь пресловутый гематоэнцефалический барьер, защищающий мозг от токсических молекул в организме.
Исследование вызвало большой интерес в фармацевтической отрасли. Roche, швейцарский фармацевтический гигант, лицензировал препарат IONIS-HTTRX, увидев его многообещающие результаты, вложили 45 миллионов долларов, чтобы продолжить исследования в более широких масштабах.
Если положительные результаты исследования поддтвердятся на более широком круге пациентов, это будет прорывом в лечении болезни Гентингтона.
«Впервые препарат снизил уровень токсического белка в нервной системе,при этом препарат был безопасным и хорошо переносимым», - говорит профессор Лондонского колледжа Лондона (UCL), который возглавил первый этап испытания. «Вероятно, это самый важный момент в истории лечения этого заболевания».
Болезнь Гентингтона является лишь одним из многих нейродегенеративных заболеваний головного мозга, которые медленно убивают резидентные нейроны. Болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига) и даже болезнь Альцгеймера также попадают в эту категорию.
В настоящее время ни от одной из этих разрушительных болезней нет лекарств. Успех IONIS-HTTRX стал широко освещен в медицинском сообществе. Препарат основан на простом Lego-подобном принципе: вы можете синтезировать аналогичные белки, которые блокируют производство других деформированных белков, приводящих к дегенеративным нарушениям головного мозга.
Дорожная карта для работы с генами
Такие препараты могут стать новым игроком в нашей современной фармакопее. Уроки, извлеченные из их развития, несомненно, помогут продвинуть другие технологии подавления генов или даже CRISPR к клиническому успеху.
В каждой клетке гены, закодированные в ДНК, «переводятся» в копии молекул РНК. Эти мессенджеры плывут в белково-производственную фабрику клетки для воспроизводства последовательности кодированной информации.
Большинство наших современных препаратов непосредственно работают с белками, чтобы улучшить или заблокировать их функции. С другой стороны, новая технология (ASO) работает с РНК.
По сути, ASO представляют собой короткие нити ДНК, не похожие на геномные данные, присутствующие в нашем теле. Ученые могут спроектировать последовательности ASO, которые защелкиваются на определенной молекуле РНК - скажем, той, которая производит мутантный белок mHtt, что приводит к симптомам болезни.
ASO - плохая новость для РНК. В некоторых случаях ASO заставляет мессенджер передавать свое генетическое сообщение на белковый завод в клетке. В других, препарат приводит «ножничный» белок в действие, заставляя его измельчать целевую РНК. В итоге: нет РНК, нет мутантного белка, нет заболевания.
В некоторых случаях ASOs путают вирусы с помощью системы защиты тела, что приводит к тому, что организм генерирует иммунный ответ, который в некоторых случаях может быть смертельным.
Эти проблемы очень схожи с проблемами технологии CRISPR. Но IONIS-HTTRX предлагает некоторые новые важные решения.
Например, прикрытие «темных пятен» препарата, стимулирующих иммунный ответ, помогает успокоить организм - стратегия, которую ученые CRISPR могут перенести на свою технологию, учитывая, что недавнее исследование обнаружило признаки наличия антител против основного компонента технологии Cas9.
Истинный прорыв в лечении болезни Гентингтона
IONIS-HTTRX говорит о потенциальном новом механизме борьбы с разрушительными нарушениями головного мозга.
«Это очень захватывающий день для пациентов и их семей, пострадавших от этого разрушительного генетического расстройства мозга. Впервые у нас есть доказательства того, что лечение может снизить уровень токсического белка у пациентов », - говорит д-р Блэр Левитт из Университета Британской Колумбии, который курировал канадскую часть исследования.
В исследовании участвовали 49 пациентов на ранний стадии в девяти центрах Великобритании, Германии и Канады. Каждый пациент получал четыре дозы препарата или плацебо через прямую инъекцию в позвоночник, чтобы помочь IONIS-HTTRX достичь мозга.
Мало того, что препарат хорошо переносится и безопасен, он понижал уровни мутантного белка в спинномозговой жидкости. Эффект был зависимым от дозы, поскольку у пациентов, получивших большее количество лекарств, был обнаружен более низкий уровень токсического белка.
Пациент должен был бы получать дозу препарата каждые три-четыре месяца на всю оставшуюся жизнь, чтобы сохранить симптомы в подавленном состоянии. Хотя пока рано говорить о цене лечения, но она может составлять до 100 000 долларов в год.
Важным шагом вперед является выяснение того, улучшает ли препарат клинические симптомы пациентов. Компания инвестирует миллионы, чтобы проверить препарат в более крупных испытаниях.
В то же время участникам исследования предоставляется возможность продолжить лечение препаратами, что в свою очередь обязательно даст ученым больше информации.
Несмотря на то, что это не первый препарат для подавления генов, который, как было показано, является успешным, он является первым препаратом, который помогает в лечении ранее неизлечимой болезни головного мозга.
Это взгляд в наше будущее, в котором поврежденный мозг может быть вылечен, а жизнь может быть спасена задолго до того, как первые признаки болезни когда-либо смогут проявить себя.
