Кокаин и метилфенидат "обратные агонисты" дофаминового транспортёра (DAT)?

Во многих серьёзных учебниках по фармакологии и даже в научных статьях пишут о том, что психостимуляторы вроде кокаина и метилфенидата являются по своей природе ингибиторами обратного захвата дофамина и норадреналина (иначе говоря: NDRI). При этом всем по всем физиологическим эффектам, что у животных, что у человека они вызывают весьма похожие эффекты на (мет)амфетамина, аминорекс и т.п. веществ которые по своей природе являются селективными релизерами дофамина и норадреналина. (NDRA).

И наоборот - препараты вроде бупропиона, субутрамина которые являются типичными NDRI не имеют психостимуляторного профиля.

Эмпатогены и СИОЗС тоже бъют в одно и тоже место, но эффект у них кардинально разный

На пабмеде
очень интересная статья, где автор выдвигает идею о то, что кокаин и метилфенидат являются на самом деле "обратными агонистами" дофаминового транспортёра (DAT). Если пробежаться вкратце по той статье, то в первой её половине автор, ссылаясь на многочисленные ранние эксперименты показывает, что увеличение концентрации дофамина в синаптической щели идёт достаточно взрывообразно и "без потолка" что очень подозрительно похоже на релизеры. При чем такая тенденция происходит в независимости от того, каким образом вводить вещества.

Как оно все работает таки. Молекула кокаина/метилфенидата прикрепляется к аллостерическому сайту на DAT, в отличии от релизеров/ингибиторов которые прикрепляются к тому же сайту куда прикрепляется и дофамин. Это в свою очередь приводит к тому что трёхмерная конфигурация белка DAT изменяется и теперь начинает делать все наоборот - выпускать дофамин наружу из пресинаптического нейрона.

Чтобы дофамин начал действительно течь из пресинаптического нейрона после всех махинаций с "обратным агонистом" DAT, нужен важный момент - деполяризация пресинаптического нейрона, которая обуславливается потенциал-зависимыми натриевыми каналами. Если перефразировать более простыми для обывателя языком - то увеличенный выброс дофамина в синаптическую щель будет происходить только при активации пресинаптического нейрона, а не как у релизеров, которая происходит независимо от этого.

Из-за того что молекула метилфенидата/кокаина из-за своего размера не пролазит в клетку через DAT, то следовательно она также, в отличии от амфетаминов, не высвобождает дополнительные нейромедиаторы из синаптических везикул через VMAT2.

Психостимуляторы кокаин и метилфенидат имеют абсолютно новый и уникальный механизм в увеличении концентрации дофамина в щели, который отличается и от привычных релизеров и от ингибиторов обратного захвата. Они вызывают потенциал зависимымий сильный выброс дофамина через дофаминовый транспортёр, заставляя его работать "наоборот".