Синтез модафинила

Рубрика "Органический синтез".

Суспензия бензгидрола (35.00 г., 0.188 моль, 1 эквивалент) и тиомочевины (17.40 г., 0.226 моль, 1.20 эквивалента) в смеси тетрагидрофуран/вода (35.5 мл/52.5 мл) была добавлена к 48% водной бромоводородной кислоте (25.3 мл, 0.226 моль, 1.2 эквивалента) в течение 10 минут.

Во время добавления реакционная смесь нагрелась до 70 С. После 3 часов перемешивания при 70 С тиомочевинный интермедиат был гидролизован добавлением 9.3 н. водного раствора гидроксида натрия (58 мл, 0.542 моль, 2.88 эквивалента) в течение 55 минут.

После 1,5 часа перемешивания при 70 С, в течение 15 минут был добавлен хлорацетамид (26.6 г., 0.282 моль, 1.5 эквивалента) в смеси тетрагидрофуран/вода (80 мл/79 мл).

После перемешивания в течение 1 часа при 70 С реакционная смесь была охлаждена до 55 С и перемешивание остановлено.

Нижняя водная фаза была удалена и реакционную смесь продолжили опять перемешивать. Была добавлена уксусная кислота (34.7 мл, 0.601 моль, 3.2 эквивалента). 30% перекись водорода (38.4 мл, 0.376 моль, 2 эквивалента) была медленно добавлена в течение 30 минут.

После 1 часа перемешивания реакционную смесь охладили до 20 С и добавили 263 мл воды. Суспензия была оставлена на ночь при перемешивании. Суспензия была отфильтрована и остаток на фильтре промыт водой.

Получено 47.9 г модафинила (выход 80.4%). Очистка сырого модафинила была произведена перекристаллизацией из метанола.

Молекулярная масса (в а.е.м.): 273,3501

Температура плавления (в °C): 165

1. Kleemann A. Pharmaceutical Substances. - 2000. - С. 1352-1353
2. Патент США US4,177,290 (от 04.12.1979)
3. Патент США US6,919,367 (от 19.07.2005)
4. БД
5. MDPI

Дифенилметанол, ашбром, тиомоча
Далее этилхлорацетат
Аммиак
Потом окисление перекисью
Если есть амид хлоруксусной, то аммиаком обрабатывать не нужно
Перекристаллизация из метанола
Интересно, а если амид заменить на гидразид? Если гидразид будет активен, то его можно превратить в гидрохлорид и он будет водорастворим