Орексиновые рецепторы: перспективы для фармакологии.
Система орексина/гипокретина играет важную роль в функционировании различных процессов организма, таких как цикл сна-бодрствования, регулирование питания и энергии, нейроэндокринной регуляции, функционировании желудочно-кишечного тракта (увеличивая секрецию желудочной кислоты и повышая подвижность кишечника) и сердечно-сосудистой системы (повышая среднее артериальное давление и сердечный ритм), регуляции водного баланса, а также поведения и модуляции.
Каким же образом работает данная система? Уже известные из предыдущего материала орексин-А и орексин-В образуются благодаря расщеплению белка-предшественника препроорексина на проорексин, который, в свою очередь, расщепляется уже на лиганды. Действие лигандов опосредуется двумя метаботропными рецепторами, связанными с G-белком: OX1 связан исключительно с подклассом Gq гетеротримерных G-белков, OX2 – с подклассом Gi/Go и/или Gq.
Орексинергические клетки содержатся в довольно малом количестве (у человека их насчитывается не более 80 тыс.), располагаясь в дорсолатеральной и дорсомедиальной области гипоталамуса, но благодаря их длинным аксонам они затрагивают многие уровни головного и спинного мозга, где иннервируют клетки, выделяющие ацетилхолин, глутамат, ГАМК, мозговые амины. Орексин часто локализуется с белком динорфином, основное действие которого связано с активацией К-опиоидных рецепторов (KOR), сопряжённых с G-белком (GPCR). В самих орексиновых клетках содержится глутамат и секретируемый нейрональный белок NARP (пентраксин), который регулирует нейронную активность. Орексинергические нейроны проецируются на норадренергические клетки синего пятна, вызывая их активацию, при недостатке которой нейроны синего пятна могут резко "замолкать" не только в процессе сна, но и при бодрствовании, вызывая тем самым приступы нарколепсии (источник). На рисунке ниже показа роль орексинергической передачи в регуляции бодрствования, центры которого отмечены фиолетовым цветом.
На орексинергическую систему оказывают как активирующие эффекты, так и тормозные разные области головного мозга. Активирующими являются импульсы из глутаматергической системы, со стороны рострально расположенных ядер базальной области переднего мозга, а также в качестве активаторов выступают такие соединения, как аргинин, вазопрессин, холецистокинин 8, нейротензин, окситоцин. Все они вызывают уменьшение уровня глюкозы в и появления в крови грелина. К тормозным относятся импульсы, получаемые из серотонинергической системы ядер шва, норадренергической системы синего пятна, ноцицептивных элементов миндалины, ГАМК/галанинергического «центра сна» в преоптической области, а также меланергической системы, повышая уровень глюкозы и вызывая появление лептина в крови (источник).
Орексинергическая система играет большую роль в цикле бодрствования, совместно работая вместе с гистаминергической системой. Последняя ответственна за активацию ЭЭГ и когнитивные функции головного мозга, а система орексина – в большей степени за поведенческие проявления пробуждения и бодрствования, такие, как мышечный тонус, постуральные и локомоторные функции, потребление пищи и эмоциональное реагирование (источник).
Недостаток орексина приводит к такой болезни, как нарколепсия, которая может развиваться в любом возрасте, но самый пик приходится на подростковый возраст со вторичным пиком в четвертом десятилетии (источник). Нарколепсия характеризуется чрезмерной дневной сонливостью с непреодолимыми атаками сна в течение дня. Другим симптомом этого синдрома является катаплексия (короткие эпизоды мышечной слабости (атония) или паралича, вызванные сильными эмоциями, такими как смех или удивление). На рисунке А показаны проводящие пути, которые при нормальном бодрствовании исключают возможность возникновения атонии. Здесь включается мощная активность орексиновой системы совместно с постоянным нисходящим моноаминергическим притоком импульсов на каудальную область моста, продолговатый мозг и мотонейроны спинного мозга. Но в отсутствие орексина этот приток исчезает, что вызывает приступы катаплексии (рисунок Б) (источник).
При введении орексина в желудочки мозга крыс дозозависимо увеличивается время бодрствования и происходит подавление сна. По мнению исследователей, орексиновые нейроны играют важную роль в некоторой дополнительной активации пробуждающих систем головного мозга. Для борьбы с нарколепсией/катаплексией был разработан препарат Suvorexant, являющийся антагонистом обоих орексиновых рецепторов , который действует как хорошее снотворное. На данный момент ведется разработка селективных антагонистов рецептора OX2, которые будут оказывать не меньшее воздействие и вызывать более "естественный сон".
Также орексиновые антагонисты могут быть использованы при лечении панических атак, так как орексиновые нейроны иннервируют ядра мозга, контролирующие дыхание, изменение которого сопровождает данную патологию. По этой теме были проведены исследования, где у мышей наблюдалось снижение реакции на CO 2, который частично восстанавливается введением орексина, чьи антагонисты при этом устраняют и резкие скачки артериального давления (источник).
Кроме этого орексин включен в регуляцию настроения (интрацеребровентрикулярное введение orexin-A оказывает долгосрочное антидепрессивное действие у грызунов), наркозависимости (блокировка рецептора OX1 низкими дозами селективного антагониста SB- 334867 снижала самостоятельный прием никотина, а также мотивацию поиска и получения препарата у моделей крыс ); недостаточная активность гипокретинергической системы связана болезнями Альцгеймера, Паркинсона и ожирением. Орексины также влияют на вегетативный контроль и метаболизм, увеличивают кровяное давление, сердечный ритм, симпатический тон и норадреналин в плазме (источник).
Нельзя не отметить роль данной системы в регулировании аппетита. При введении крысам орексина в течение светового периода наблюдается увеличение потребления пищи. Но когда orexin-A вводят в темный период, когда обычно питаются крысы, он не увеличивает потребление пищи. Эти данный могут говорить о том, что повышение аппетита в течение светового периода может возникать в результате увеличения возбуждения. Тем не менее, нейроны орексина четко реагируют на сигналы аппетита: несколько исследований показали, что 1-2 дня голодания активируют нейроны орексина и удваивают препроорксиновую мРНК. Частично сигналы аппетита могут быть опосредованы нервными входами из дуговидных и вентромедиальных ядер гипоталамуса. Кроме того, нейроны орексина реагируют непосредственно на метаболические сигналы (уровень глюкозы, грелина и лептина) (источник).
Таким образом, благодаря включению орексин/гипокретиновой системы в регулирование различных функций организма можно оказывать влияние на проблемы нарушения сна, метаболизм, поведенческие реакции, наркозависимость.