Каннабиноидные рецепторы. Часть 2: перспективы в разработке лекарств

 Эндоканнабиноидная система (ECS) привлекает внимание множества ученых, поскольку участвует в модуляции многих физиологических реакций: аппетит, дыхание, метаболизм, боль, воспаление, нейротрансмиссия и т.д.. К ECS относятся связанные с G-белком каннабиноидные рецепторы CB1 и CB2 и каннабиноидные рецепторные лиганды или эндоканнабиноиды (eCB) .

 Эндоканнабиноиды названы так потому, что были идентифицированы как активирующие те же рецепторы, что и первичные психоактивные компоненты каннабиса – каннабиноиды. + Первыми идентифицированными и наиболее хорошо описанными эндоканнабиноидами являются арахидонилэтаноламид (анандамид, АЕА) и 2-арахидоноилглицерин (2-АГ). Важной особенностью этих эндоканнабиноидов является то, что их предшественники присутствуют в липидных мембранах. По требованию (обычно путем активации определенных рецепторов, связанных с белком G или деполяризацией), эндоканнабиноиды высвобождаются на одной или двух быстрых ферментативных стадиях и выводятся во внеклеточное пространство. Это отличает их от классических нейротрансмиттеров, которые синтезируются заранее и хранятся в синаптических везикулах. + + +

 2-AG является высокоэффективным агонистом как для CB1, так и для CB2-рецепторов, однако анандамид является агонистом низкой эффективности в рецепторах CB1 и агонистом с очень низкой эффективностью в рецепторах CB2. В системах с низкой рецепторной экспрессией или когда рецепторы слабо соединяются с сигнальными путями, анандамид может противодействовать воздействию более эффективных агонистов. + + +

 Эндоканнабиноиды активируют рецепторы не только CB1 и CB2, они также взаимодействуют с другими GPCR и ионными каналами. Ярким примером является активация каналов ванилоидного рецептора 1 (TRPV1) с помощью аннандамида +, но эндоканнабиноиды также взаимодействуют с несколькими типами калиевых каналов, альфа-7 никотиновых рецепторов и 5-НТ3-рецепторов +. В дополнение к их взаимодействиям с лиганд-связанными каналами, эндоканнабиноиды кроме CB1 и CB2 могут активировать другие GPCR. К ним относятся GPR18, GPR55 и GPR119, но физиологическое значение еще предстоит установить. +

 Каннабиноидные соединения делятся на пять классов:

  • классические каннабиноиды (например, Δ9-THC, 11-гидрокси-Δ8-THC-диметилгептил (HU210));
  • неклассические каннабиноиды (например, СР-55940);
  • индолы (например, WIN 55, 212),
  • эйкозаноиды (например, эндогенные лиганды AEA, 2-арахидонилглицерин)
  • антагонисты / обратные агонисты (например, SR141716A и AM251 для CB1, SR145528 и AM630 для CB2)

 Агонисты проявляют небольшую селективность между рецепторами CB1 и CB2, тогда как соединения антагонистов являются высокоселективными (> 1000 раз селективны для CB1 по сравнению с CB2 и наоборот с наномолярной аффинностью у соответствующего рецептора). +


Канабиноидные соединения

 Связывание лиганда-агониста с канабиноидным рецептором вызывает конформационное изменение и приводит к активному состоянию рецептора, который отвечает за трансдукцию сигнала. Однако существует дополнительный механизм, который может привести к активному состоянию в отсутствие лиганда. Как и многие другие GPCR, канабиноидный рецептор демонстрирует высокий уровень конститутивной активности и, таким образом, он может спонтанно принимать активное конформационное состояние в отсутствие связывания агониста, сохраняя повышенные базальные уровни внутриклеточной передачи сигналов. Это можно объяснить двумя состояниями рецепторной активации, в которой рецепторы находятся в равновесии между двумя состояниями, активными и неактивными. Агонист стабилизирует активное состояние, приводящее к активации, нейтральный антагонист связывается в равной степени с активными и неактивными состояниями, тогда как обратный агонист будет предпочтительно стабилизировать неактивное состояние. +


+


 CB1 и CB2 относятся к семейству GPCR и связываются преимущественно с белками Gi и Go. Таким образом, их активация ингибирует аденилатциклазы, некоторые кальциевые и калиевые каналы и активирует несколько MAP-киназ.

 CB1-рецепторы ингибируют кальциевые каналы пресинаптического N- и P / Q-типа и активируют внутрирецидивные калиевые каналы. Антагонисты CB1 продуцируют обратные каннабимиметические эффекты, которые противоположны по сравнению с теми, которые продуцируются агонистами для этих рецепторов.

 Рецепторы CB1 экспрессируются в областях гипоталамуса, которые участвуют в контроле питания и пищевом поведении. Это указывает на то, что каннабиноидная система непосредственно участвует в регулировании питания. Периферические рецепторы CB1 расположены в желудочно-кишечном тракте (GI), печени и в жировой ткани. В GI рецепторы CB1 расположены на нервных окончаниях в кишечнике. Эндоканнабиноиды действуют на рецепторы CB1, увеличивая чувство голода и предполагается, что они уменьшают перистальтику кишечника и опорожнение желудка. Таким образом, антагонизм у этих рецепторов может инвертировать эти эффекты. Кроме того, в периферических тканях антагонизм рецепторов CB1 повышает чувствительность к инсулину и окисление жирных кислот в мышцах и печени. + + + +


Схема метаболических эффектов антагонистов рецептора CB1


 С момента своего развития антагонисты каннабиноидов оказались важными инструментами в понимании каннабиноидной фармакологии и биохимии. Более того, интерес фармацевтической промышленности к разработке новых антагонистов каннабиноидов при необходимости доказывает реальный терапевтический потенциал этого класса соединений. Лечение расстройств пищевого поведения и движения, дефицита памяти, психоза и зависимостей от различных наркотических веществ являются одними из наиболее цитируемых приложений для антагонистов каннабиноидного рецептора CB1.

 В 1994 году был открыт первый селективный антагонист каннабиноидов SR141716 (римонабант).
Римонабант показал эффективность для лечения ожирения. Наряду с клиническими испытаниями, связанными с ожирением, римонабант также изучался в клинических испытаниях как потенциальное средство лечения диабета, атеросклероза и зависимости от курения. В настоящее время римонабант не используется в качестве лекарственного средства, так как существует риск серьезных психических расстройств. + + +


JSmol

 Ибипинабант (SLV319) обладает сильными аноректическими эффектами, но не используется как лекарственное средство, а только для лабораторных исследований. + +
+


JSmol

 Отенабант (CP-945) был разработан для лечения ожирения, но разработка для этого применения была прекращена в связи с проблемами, наблюдаемыми во время клинического использования аналогичного лекарственного римонабанта. + +


JSmol

 Существуют также российские препараты на основе антител рецептора CB1:

Бризантин способствует облегчению симптомов отказа от курения.

Диетресса предназначена для терапии ожирения.


 Поскольку эндоканнабиноиды не смешиваются с водой, описаны белковые транспортеры, которые действуют как носители для солюбилизации и переноса эндоканнабиноидов через водную цитоплазму. К ним относятся белки теплового шока (Hsp70s) и связывающие жирные кислоты белки для анандамида (FABP). + +

 Ингибиторы FABP ослабляют разрушение анандамида ферментами амида гидролазы жирных кислот (FAAH) в культуре клеток. Один из этих ингибиторов (SB-FI-26), относится к классу соединений, которые действуют как антиноцицептивный агент с легкой противовоспалительной активностью. Было обнаружено, что эти соединения оказывают противовоспалительное и противоопухолевое действие у мышей. Блокада транспорта анандамида может, хоть и частично, быть механизмом, посредством которого эти соединения оказывают свои антиноцицептивные эффекты. + +


Схема, демонстрирующая инактивацию анандамида и целевую мишень FABP

 Холестерин стимулирует как внедрение анандамида в синтетические липидные монослои и бислои, так и его перенос через двухслойные мембраны, свидетельствуют о том, что помимо предполагаемых переносчиков белка анандамида холестерин может быть важным компонентом транспортной системы анандамида и холестерол-зависимой модуляции каннабиноидных рецепторов CB1 в нервных клетках. Каталитическая эффективность мембранного транспортера AEA (AMT) почти удваивается по сравнению с контрольными клетками, показывая, что только CB1 и AMT критически зависят от содержания холестерина в мембране. Данные наблюдения могут подтвердить причастность CB1 к защите нервных клеток от индуцированного каннабиноидами апоптоза. Это может быть причиной, почему использование лекарств для снижения уровня холестерина связано с более высоким риском депрессии и корреляцией между уровнями и увеличением смертности от самоубийств и других насильственных причин. + + + + +


Молекулярное моделирование взаимодействия анандамид-холестерин

 Активация CB1 усиливает активность AMT посредством повышенной активности синтазы оксида азота (NOS) и последующего увеличения продуцирования NO, тогда как активность AMT снижается путем активации CB2, который ингибирует высвобождение NOS и NO, также предполагает распределение этих рецепторов может управлять направленным транспортом AEA через гематоэнцефалический барьер и другие эндотелиальные клетки.+

 Рецепторы CB2 могут иметь терапевтические роли в лечении нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. Агонист CB2 JWH-015 индуцирует макрофаги для удаления нативного бета-амилоидного белка из замороженных тканей человека. У пациентов с болезнью Альцгеймера бета-амилоидные белки образуют агрегаты, известные как сенильные бляшки, нарушающие нервное функционирование. + + + +


JWH-015

 Изменения в уровнях эндоканнабиноидов или экспрессии CB2 обнаружены почти при всех заболеваниях, поражающих людей: от сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, печеночных, почечных, нейродегенеративных, психических, костных, кожных, аутоиммунных, легочных, до боли и рака. Распространенность этой тенденции предполагает, что модуляция активности рецептора CB2 либо агонистами избирательного рецептора CB2, либо обратными агонистами / антагонистами в зависимости от заболевания и его прогрессией обладает уникальным терапевтическим потенциалом для этих патологий. +


Знаком "+" обозначены ссылки на источники
Первая часть

volsu-bibрецепторынаукабиоинженерияpsk
111
0.091 GOLOS
0
В избранное
milliner
На Golos с 2017 M09
111
0

Зарегистрируйтесь, чтобы проголосовать за пост или написать комментарий

Авторы получают вознаграждение, когда пользователи голосуют за их посты. Голосующие читатели также получают вознаграждение за свои голоса.

Зарегистрироваться
Комментарии (2)
Сортировать по:
Сначала старые