Ограничение калорий, эффективная стратегия для увеличения продолжительности жизни?

Ограничение калорийности (CR) заключается в снижении доступности калорий до 50%. Хотя CR может быть очень эффективной стратегией против старения, ее определение и границы должны быть хорошо поняты, прежде чем предусматривать применение к человеку. В этом обзоре мы сначала сообщаем и сравниваем недавно выпущенные исследования CR на приматах, не являющихся людьми (с акцентом на исследованиях долголетия) и людях, а затем пытаемся понять, каково оптимальное потребление калорий. Одна из целей настоящего мини-обзора заключается в том, чтобы рассмотреть уместность использования CR в качестве стратегии против старения в отношении рисков старческой ослабленности [СО] и ожирения, что мы обсуждаем в последней части.

У короткоживущих видов, таких как грызуны, CR может увеличить максимальную продолжительность жизни до 50%, улучшая при этом общее состояние здоровья и уменьшая связанные со старением заболевания. КР уменьшает начало ряда заболеваний, среди которых атеросклероз, рак, диабет, почечные, нейродегенеративные и респираторные заболевания.

Благоприятное влияние CR на возрастные заболевания также было зарегистрировано для долгоживущих видов, включая макак-резусов (Macaca mulatta), в Висконсинском национальном исследовательском центре приматов и в Национальном институте старения. Однако увеличение выживаемости было зарегистрировано только в исследовании Висконсинского национального исследовательского центра приматов, в то время как исследование Национального института по проблемам старения не выявило значительного эффекта выживания. Прямое сравнение данных обоих исследований позволило предположить, что различия в результатах двух исследований могли быть связаны с различиями в дизайне исследования, включая возраст начала CR, режим питания, состав рациона и генетику. В качестве альтернативы исследованиям на макаках недавно были продемонстрированы эффекты CR на здоровье и продолжительность жизни серого мышиного лемура (Microcebus murinus), маленького лемуридского примата, происходящего из Мадагаскара. При средней выживаемости в неволе 5,7 лет для самцов и максимальной продолжительности жизни 12 лет мышиные лемуры представляют собой перспективную модель старения человека. Они показывают возрастные изменения их сенсорной системы, двигательных функций, биологических ритмов, иммунной и эндокринной систем. У этого вида старение приводит к увеличению распространенности таких заболеваний, как неоплазия или саркопения, а также изменения глюкорегуляторной функции, которые также усиливаются при старении человека. Наконец, их профиль старения головного мозга сходен с таковым у людей, так как они показывают возрастные когнитивные изменения, связанные с атрофией головного мозга, а также с болезнью Альцгеймера, подобной амилоидным поражениям. Как люди и другие нечеловеческие приматы, они генетически неоднородны, обеспечивая естественное разнообразие профилей старения. Из-за уменьшенной продолжительности жизни (по сравнению с макаками) можно легко создать когорты CR-животных для оценки механизмов, приводящих к изменениям, связанным с CR.

В 2006 году было начато исследование CR на взрослых лемурах самцов мышей в неволе (~3 года), которые получали на 30% меньше калорий (CR, n=19) по сравнению с контрольной группой (CTL, n=15). Их долголетие, возрастные патологии, когнитивные способности, двигательные навыки и атрофия головного мозга затем отслеживались вплоть до их естественной смерти. Как и ожидалось, животные с CR постоянно демонстрировали меньшую массу тела, чем животные с CTL. В соответствии с исследованиями на более мелких видах и одной когорте макак, CR оказал сильное положительное влияние на продолжительность жизни лемура мыши. Когда все животные ЦТЛ умерли (15/15), 26% животных ЦР еще были живы (5/19). Медиана выживаемости составила 6,4 и 9,6 лет для животных ЦТЛ и КР соответственно, что соответствует увеличению средней продолжительности жизни на 50%. Кроме того, 7 CR животных достигли 13-летнего возраста, что намного превышает максимальную продолжительность жизни, равную 12 годам, зарегистрированным во всей племенной колонии, и 11,3 годам, указанным у животных CTL. Максимальная продолжительность жизни животных CR достигла 13,8 лет.

Увеличение продолжительности жизни особей с CR сопровождалось более низкой частотой возрастных патологий, таких как рак и хронический нефрит. Кроме того, уровень смертности, связанный с возрастными заболеваниями, был на 60% ниже при CR (0,44 случая смерти в год) по сравнению с животными CTL (1,1 случая смерти в год).

Хотя сообщалось, что CR защищает от многих аспектов старения мозга у млекопитающих, вредные эффекты CR на когнитивные функции были отмечены для крыс и для церебральных и эмоциональных функций у людей. В исследовании мышиного лемура когнитивные функции были оценены и не различались у животных CTL и CR. Моторные характеристики, которые важны для физической независимости и здорового старения у людей, также были оценены. Животные CR показали схожие способности к выносливости и даже лучшие моторные характеристики, измеренные в задании на прыжки в высоту. В этом задании животные CR могли прыгать на 5,6 см выше, чем животные CTL, принимая во внимание все сеансы прыжков, на которых животные эффективно прыгали в течение 10 лет исследования. Что более интересно, после 5 лет исследования из 13 сеансов прыжка для животных CTL только 6 сеансов привели к прыжку (другие животные вообще не прыгали) со средней высотой 27 см, в то время как среди 23 сеансов CR животных, 22 сеанса привели к прыжку со средней высотой 29,5 см (неопубликованные данные). Этот последний результат хорошо иллюстрирует, насколько животные с CR находились в лучшем физическом состоянии по сравнению с CTL.

У людей и не человекоподобных приматов, включая мышиных лемуров, старение вызывает церебральную атрофию, связанную с когнитивными нарушениями. Однако в двух исследованиях, в которых рассматривался этот вопрос в контексте CR у приматов, результаты противоречивы.

В исследовании макак данные показывают, что атрофия мозга была предотвращена CR в некоторых областях мозга у макак-резус как для серого, так и для белого вещества. Что касается белого вещества, в частности, и, по мнению авторов, результаты были регионально специфичными, а также предположили, что CR не является полезным для всего белого вещества.

Проведен сравнительный анализ серийной МРТ головного мозга мышиных лемуров, и выявлены противоречивые результаты, в основном по поводу атрофии серого вещества. В этом последнем исследовании сообщалось о более сильном снижении объема серого вещества с возрастом в группе CR по сравнению с животными CTL. Что касается белого вещества, в группе CR наблюдалась более низкая степень атрофии по сравнению с группой CTL. Эти результаты подтверждают предыдущие исследования на макаках-резусах и мышах, сообщающие о благоприятном эффекте CR в сохранении белого вещества.

Исследование лемуров подтверждает гипотезу о том, что CR оказывает существенное положительное влияние на продолжительность жизни и продолжительность жизни приматов, как и у многих животных с более короткой продолжительностью жизни. Тем не менее, CR также ускоряет атрофию серого вещества у старых мышиных лемуров, хотя никаких изменений когнитивных функций у животных с CR не обнаружено. Этот последний результат дает предостережение по поводу использования стратегий CR для увеличения продолжительности жизни у пожилых приматов, включая человека.

Скорее всего CR ускоряет апоптоз слабых нейронов, в которых накопились повреждения, и они быстрее переходят к апопотозу, т.е. в целом это не так плохо - прим. ред.

Одновременно с публикацией исследования на мышиных лемурах было выпущено убедительное исследование о влиянии хронического ограничения умеренной калорийности у людей. В этом исследовании добровольные субъекты в течение 2 лет подвергались 15%-ному ограничению калорийности без изменения состава пищи. Исследование показало, что средняя потеря веса у испытуемых составила 9 кг, в то время как контрольные субъекты (которые не изменили своих пищевых привычек) набрали 1,8 кг. Ограничение калорийности у людей вызывало замедление метаболизма и снижение выработки свободных радикалов. Согласно «Теории старения по уровню жизни», метаболическая активность обратно коррелирует с продолжительностью жизни у млекопитающих. «Теория старения со свободными радикалами» утверждает, что продукция свободных радикалов ответственна за размножение клеточных повреждений, приводящих к симптомам старения. Таким образом, в соответствии с этими двумя теориями, изменения, вызванные ограничением калорийности у людей, могут замедлить процессы старения и могут иметь видимые преимущества в клинических результатах, но это еще предстоит подтвердить долгосрочными долгосрочными исследованиями.

Лучше определить оптимальное потребление калорий?

До настоящего времени большинство исследований CR, от дрожжей до нечеловекообразных приматов, приходят к одному и тому же выводу: CR является эффективной стратегией для увеличения продолжительности жизни и здоровья. Тем не менее, основной вопрос до сих пор остается без ответа: каков статус питания животных CTL по сравнению с животными CR? Получают ли контрольные животные оптимальное потребление калорий или они обычно перекармливаются и, таким образом, метаболически болеют, как это было предложено Мартином и коллегами? Вопрос заслуживает рассмотрения. Определить оптимальное потребление калорий для данного вида сложно, главным образом потому, что оно зависит главным образом от уровня двигательной активности. В этом контексте можно сравнить массу тела разводимых лабораторных животных с дикими сородичами. В случае мышиных лемуров средний вес тела в группе CTL составлял от 90 до 110 г, в то время как вес в группе CR составлял от 60 до 80 г (оба показателя относятся к летно-акклиматизированным животным, мышиные лемуры демонстрировали физиологические сезонные колебания массы тела). Для сравнения, по данным полевых исследований, дикие животные в течение того же сезона весят около 60 г. Даже если продолжительность жизни диких животных намного короче, чем у разводимых в неволе животных, они должны получать правильное количество пищи, соответствующее их потребностям и среде, в которой они эволюционировали, и, таким образом, приспособленной для этого. Кроме того, полевые животные очень активны по сравнению с лабораторными животными (домашняя зона дикого самца составляет от 1 до 2,5 га). Принимая во внимание, что лемуры CR проявляют на 25% больше спонтанной двигательной активности (явление, называемое предвкушением пищи), животные CR намного ближе к диким животным по массе тела и активности, чем CTL. Таким образом, животные CTL могут считаться перекармливаемыми (а также, вероятно, малоподвижными), причем оба состояния вредны для их долголетия. С этой точки зрения, мышиные лемуры, выращенные в неволе, могут рассматриваться как хорошая модель современного человека. Данные Redman и его коллег (2-летнее исследование на людях с CR) говорят нам, что до CR в обеих экспериментальных группах индекс массы тела (ИМТ) превышал 25. Такой ИМТ соответствует статусу избыточного веса по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Как и ожидалось, через 2 года CR приводила к потере веса в среднем на 8,7 кг, тогда как контрольные пациенты набирали 1,8 кг. Через 2 года лечения ИМТ в группе CR снизился до 22,5, а в группе CTL достиг 26. Изменения массы тела были в основном из-за изменений массы жира, по мнению авторов. Это подтверждает, что даже в исследованиях на людях определение группы CTL не очевидно. Если контроль не следует рассматривать как получение высококалорийной диеты, они, вероятно, находятся в промежуточной ситуации между оптимальным потреблением калорий и высококалорийной диетой. Таким образом, необходимо четко определить для данного вида и для данного уровня активности, что является адекватным контролем для того, чтобы полностью поддержать положительные эффекты CR.

Ограничение калорий и старение: жонглирование с риском СО и ожирения

Подавляющее большинство исследований CR на людях описывают благотворное влияние на здоровье. Тем не менее, CR также беспокоит геронтологов. Это правда, что может быть рискованно просто заявить, что CR полезен для всех, и Лебур и Редман прекрасно подчеркнули риски простого перевода данных о животных на людей.

Потребление калорий должно зависеть от длинного списка параметров, в числе которых уровень активности, физическое состояние и возраст.

СО, таким образом, должна быть принята во внимание. Понятие СО может быть определено как «уменьшение физиологического резерва при старении, что приводит к снижению устойчивости к стрессорам, поскольку такие пожилые люди подвергаются более высокому риску неблагоприятных последствий для здоровья, инвалидности и смерти. Поскольку непреднамеренная потеря веса является частью критериев элементов Фрида (шкала, определяющая состояние СО), CR может привести к повышенному риску развития слабости. По мнению Фрида и коллег, непреднамеренная потеря веса является маркером восприимчивости к СО, поэтому состояние питания является важным критерием при определении СО. Как следствие, недоедание обычно наблюдается у СО людей. Даже если слабость и недоедание являются очевидным явлением, 90% пожилых людей в ситуации недоедания считаются СО.

В общей популяции пожилых людей (>65 лет) распространенность СО составляет около 10%. В этой конкретной группе населения, очевидно, что CR не следует рассматривать как потенциальное вмешательство. Кроме того, насколько нам известно, нет исследований, подтверждающих благотворное влияние долгосрочного CR на пожилых животных или людей.

Это показывает, что риск СО должен рассматриваться в свете распространенности ожирения и смертности, связанной с ожирением. Избыточный вес явно является растущей проблемой общественного здравоохранения во всем мире (в том числе в неразвитых странах). Распространенность ожирения среди взрослого населения в 2017 году составила более 35% в США и 15% во Франции, и она продолжает расти. Огромное количество исследований выявило повышенный риск смерти людей с ожирением по сравнению со взрослыми с нормальным весом, поскольку ожирение связано с заболеваниями системы кровообращения, диабетом, заболеваниями почек и респираторными инфекциями, а также с раком.

Как ожирение, так и старение являются состояниями, приводящими к повышенному риску заболевания и смерти. Старение связано с увеличением абдоминального ожирения, основной причиной инсулинорезистентности и метаболического синдрома. Таким образом, ожирение у пожилых людей также является серьезной проблемой и ухудшает качество жизни и продолжительность жизни. В исследовании, проведенном в четырех европейских странах, у людей в возрасте от 50 до 75 лет доля жизни, проведенной с хорошим восприятием здоровья, составила 81% у людей с нормальным весом против 53% в категории ИМТ>35. Доля людей без хронических заболеваний составила около 65% у людей с нормальным весом и 35% в категории ИМТ> 35. Это соответствует в среднем на 9 и 7 лет больше без хронических заболеваний у мужчин и женщин с нормальной массой тела соответственно, по сравнению с ИМТ>35 мужчин и женщин с ожирением. Таким образом, существует очевидная польза в отношении качества жизни и продолжительности жизни для снижения ИМТ до (возможно, даже во время) наступления старения. Интересно, что в недавнем анализе исследования CR, проведенного в Висконсинском Национальном Центре Исследований Приматов, авторы сообщают, что слабость, плохая выносливость, медлительность и низкий уровень физической активности были значительно выше в контроле по сравнению с макаками CR, как и общая заболеваемость СО. CR явно снижал частоту возникновения слабости и увеличивал продолжительность здоровой жизни макак. Сопоставимые наблюдения были сделаны на лемурах, у животных с CR было лучшее физическое состояние (выявленное с помощью двигательных и тестов на выносливость), несмотря на или благодаря их меньшей массе тела. Это говорит о том, что для людей, не подверженных риску непреднамеренной потери веса, CR вместо того, чтобы приводить к риску слабости, способен ограничить его возникновение.

Больше, чем возраст, это состояние тела и состояние здоровья человека, которые должны обусловливать возможность CR. Это также говорит о том, что для повышения эффективности следует предусмотреть CR или оптимизацию потребления калорий до появления патологий, связанных с ожирением.

Многочисленные дополнительные исследования будут обязательными для решения оставшихся вопросов об эффективности CR у приматов. Среди них и с учетом того, что оптимальное потребление калорий еще предстоит определить для большинства видов, сроки и продолжительность CR также предстоит выяснить. Тем не менее, очевидно, что введение ограничения калорийности в организме человека маловероятно. Хуже того, результаты на людях демонстрируют, что диеты часто приводят к увеличению веса в долгосрочной перспективе. В исследовании, сравнивающем диету с близнецами без диеты, Шур и его коллеги продемонстрировали, что те, кто сидел на диете, набрали больше веса за четыре года наблюдения, чем их близнецы без диеты. Таким образом, трудно поддерживать длительную потерю веса, что свидетельствует о необходимости альтернативных стратегий.

С нашей точки зрения, двумя основными альтернативами CR являются:

1. повышение уровней активности

2. разработка лекарств, которые имитируют клеточные и молекулярные пути CR (делая исследования CR обязательными для понимания основных механизмов действия).

В идеале комбинация пищевых, поведенческих и терапевтических вмешательств может привести к сильным синергетическим благотворным эффектам для увеличения продолжительности жизни и увеличения продолжительности жизни. Это перспективное направление для будущих исследований.

источник Caloric restriction, longevity and aging: Recent contributions from human and non-human primate studies. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2019.109702

редактура и адаптация редактура и адаптация Дмитрий Бобров