Лиганды орексиновых рецепторов
В продолжение темы предыдущего поста, хочу поделиться таким пунктом как лиганды.
Каждый из рецепторов OX1 и OX2 имеет свои лиганды. Для начала поясним, что это такое: это химическое соединение, образующее комплекс с какой-либо биомолекулой, таким образом производя различные физиологические, биологические или фармакологические эффекты.
Связывание лиганда конкретно с рецептором происходит с помощью сил межмолекулярного взаимодействия. Большинство лигандов, действующих на систему орексина, представляют собой полипептиды, модифицированные из эндогенных агонистов Orexin- A и Orexin-B.
Лиганды рецептора OX1:
Агонисты (увеличивают отклик рецептора):
Orexin-A
Антагонисты (блокируют или уменьшают действие агониста):
Allopurinol - используется для лечения подагры, высокого уровня мочевой кислоты в организме.
ACT-335827 - селективный антагонист OX1. Испытание на крысах данного антагониста проводили при различных факторах. Если крысы испытывали страх, ACT-335827 ингибировал реакции испуга. Также данный антагонист уменьшал стресс-индуцированную тахикардию и гипертермию. В случае полидипсии ингибировал компульсивное потребление жидкостей. В моделях крыс с ожирением ACT-335827 увеличил уровень липопротеинов высокой плотности и потребление воды.
Almorexant - двойной антагонист OX 1 и OX 2. Альморексант является первым членом нового класса препаратов, называемых антагонистами рецептора орексина, предназначенных для лечения нарушения сна.
Lemborexant - двойной антагонист OX1 и OX2. Находится в стадии разработки в целях лечения нарушений сна.
SB-334867 - селективный антагонист OX 1. Оказывает влияние на прием пищи: в зависимости от дозы блокирует такое влияние orexin-A, как стимуляция приема пищи.
SB-408124 - селективный антагонист OX 1. Используется в научных исследованиях функции орексинергических нейронов в организме.
SB-649868 - двойной антагонист OX 1 и OX 2. Препарат от бессонницы, находящийся пока на стадии разработки.
Suvorexant - двойной антагонист OX1 и OX2. Используется для лечения бессонницы, блокируя действие определенного природного вещества в мозге, вызывающее бодрствование. Не рекомендуется людям с проблемами функционирования печени и беременным. Имеются жалобы на такие побочные эффекты, как нарушение сна, кошмары, сонливость на следующий день. Он оказывает фармакологическое действие, ингибируя связывание нейропептидов гипокретин-1 и -2, продуцирующиеся нейронами в латеральной части гипоталамуса. Эти нейроны контролируют центры, способствующие пробуждению мозга, активны во время бодрствования и менее активны во время сна. Использование суворексанта приводит к снижению уровня возбуждения и бодрствования.
Лиганды рецептора OX2:
Так как оба рецептора имеют некоторые одни и те же лиганды, уже описанные выше, они просто будут перечислены без пояснения.
Агонисты:
Orexin-A
Orexin-B
Антагонисты:
Suvorexant
Allopurinol
SB-649868
Almorexant
EMPA мощный, селективный антагонист OX2. Связываясь обратимо с рецептором, ингибирует внутриклеточный поток кальция.
IPSU - представляет собой лекарство для лечения бессонницы.
JNJ 10397049 - применяется для устранения проблем, связанных с нарушением сна.
TCS OX2 29 Ингибирует индуцированное индуцированное накопление IP 3 и фосфорилирование ERK1/2 в клетках CHO, трансфецированных рецептором OX2.
На сегодняшний момент продолжают разрабатываться как орексинные агонисты (для лечения нарколепсии), так и антагонисты (для лечения бессонницы), что дает надежду на получение максимально эффективных препаратов по лечению проблем, связанные со сном.